良藥中國造，一滴藥的進(jìn)化史——悉能見證中國制藥自主創(chuàng)新之路

細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球公共健康領(lǐng)域面臨的一項重大挑戰(zhàn)?？股卮罅磕退幍慕裉?，即使普通感染，醫(yī)生開具處方時也可能左右為難。面對琳瑯滿目的名單，竟然會覺得無藥可用——這并非偶然個案，這是一道世界性難題。

在人類與細(xì)菌漫長的搏斗史中，抗生素的研發(fā)周期一般長達(dá)十?dāng)?shù)年，而抗生素的大量使用卻可能導(dǎo)致細(xì)菌很快對其產(chǎn)生耐藥性。如何跟細(xì)菌的進(jìn)化速度賽跑，是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的挑戰(zhàn)和困局。同時抗生素的潛在危險，也越來越成為公眾的科學(xué)常識。如何讓中國百姓用上更放心、更有效、更安全的抗生素?這家總部位于江西南昌的民族制藥企業(yè)——濟民可信，給出了他的行動與回答——“用產(chǎn)品說話，用好藥說話”。

三十載守初心，造中國良藥

對于普通百姓而言，硫酸依替米星的名字還很陌生。但在中國制藥自主創(chuàng)新的道路上，它是一個無法忽視的里程碑。

硫酸依替米星的傳奇故事，鏈接著氨基糖苷類藥物的前世今生。臨床上常用的抗生素有幾百種，其中，氨基糖苷類抗生素占據(jù)重要席位。有研究表明，硫酸依替米星與早期氨基糖苷類藥物相比，其耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用、變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率大大降低，通過與其他抗菌藥物的聯(lián)合用藥，能夠有效防止細(xì)菌耐藥突變體的產(chǎn)生……在治療大腸埃希菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯菌等大部分革蘭氏陰性菌感染和結(jié)核菌等方面更是不可或缺。

1969年，我國獨立自主研制成功的第一種抗生素即屬氨基糖苷類。Gentamycin，這種從小單孢菌中分離出的神奇物質(zhì)，填補了我國醫(yī)藥學(xué)抗生素領(lǐng)域的空白。時值新中國成立二十周年大慶，又恰逢“九大”召開，于是Gentamycin有了燙金歲月的名字——慶大霉素。

上世紀(jì)70-80年代，慶大霉素已經(jīng)在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，它克服了鏈霉素不抗綠膿桿菌、耐鈍化酶差的不足，但也存在氨基糖苷類抗生素共有的先天缺陷:耳毒性和腎毒性，部分敏感患者只需一針慶大霉素就可能導(dǎo)致永久致聾。要知道半個世紀(jì)前，抗生素的使用規(guī)范還沒有引起足夠重視，也沒有形成醫(yī)生合理用藥共識。可能導(dǎo)致的副作用在很長一段時期，讓人們一度“談慶大霉素色變”，氨基糖苷類抗生素逐漸淡出了臨床視野。

這是人類抗菌進(jìn)化史上付出的高昂代價。然而，一代代的科研工作人員并沒有放棄對改進(jìn)氨基糖苷類抗生素耳腎毒性的努力。一直以來，氨基糖苷類抗生素的進(jìn)化史仍在續(xù)寫。

從上世紀(jì)70年代開始，包括奈替米星在內(nèi)的第三代氨基糖苷類藥物陸續(xù)面世。通過半合成為主的新技術(shù)，第三代氨基糖苷類抗生素實現(xiàn)了高效和低毒。我國科研工作者則嘗試在慶大霉素C1a的1-N位上引入一個乙基，得到了耳腎毒性相較最輕微的1-N-乙基慶大霉素C1a，即依替米星(Etimicin)。

1999年，就在慶大霉素研發(fā)上市30年后，硫酸依替米星獲批國家一類新藥，成為我國自主研發(fā)的第三代氨基糖苷類抗生素。隨后，由濟民可信集團無錫山禾藥業(yè)(原廠名:無錫市山禾藥業(yè)股份有限公司)生產(chǎn)的硫酸依替米星注射液(商品名“悉能”)，走出實驗室，走向大眾，開啟了市場化之路。

作為硫酸依替米星注射液的原研廠商，濟民可信無錫山禾參與并見證了悉能從研發(fā)到量產(chǎn)的全過程。

“1989年，拿到這個菌種后，我們專門建立了悉能實驗室、中試車間，選派最強技術(shù)力量與江蘇省微生物研究所一起做工藝放大研究、臨床樣品制備。我們把他當(dāng)做自己的孩子一樣，就看著一點一點把他培養(yǎng)長大?！痹瓱o錫山禾藥業(yè)技術(shù)廠長胡映虹“曬”出了這張跨越十八年的國家科技進(jìn)步二等獎證書，激動地回憶道。

胡老廠長的一幀幀回憶畫面，都見證著濟民可信無錫山禾藥業(yè)從那個年代一步步走過來，一代代人守初心造良藥的時代足跡:

1989年，上報獲批國家新藥基金，作為立項新藥，硫酸依替米星被命名為“89-07”；1993年，硫酸依替米星開始一期二期臨床試驗；1996年，硫酸依替米星開始做三期臨床樣品，走進(jìn)車間；1997年，硫酸依替米星三期臨床試驗完成，硫酸依替米星注射液獲得國家一類新藥認(rèn)證，列入國家火炬計劃；1998年，硫酸依替米星注射液產(chǎn)線已能夠批量生產(chǎn)，穩(wěn)定地提供市場樣品；1999年，經(jīng)歷10年申報，硫酸依替米星注射液正式上市。

2006年，濟民可信集團董事長李義海從南昌驅(qū)車趕往無錫調(diào)研，將近12小時的車程，中途未做一點停留。讓他踏上這段長途之旅的正是悉能——我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的I類新藥，為的是讓國產(chǎn)抗生素能夠更多地惠及廣大患者。

2006年，濟民可信斥資4億元并購無錫市山禾藥業(yè)股份有限公司，并引入現(xiàn)代化管理機制、推行5S管理和精益生產(chǎn)、進(jìn)行工藝改進(jìn)和產(chǎn)品質(zhì)量提升以及商業(yè)化市場推廣。短短5年時間內(nèi)，悉能在氨基糖苷類抗生素中的市場份額迅速攀升至76%。

同心筑夢 勇?lián)姑瑖幃?dāng)自強

數(shù)據(jù)顯示，硫酸依替米星是目前國內(nèi)銷量最大的氨基糖苷類抗生素，而悉能是目前國內(nèi)銷量最大的硫酸依替米星產(chǎn)品。但獲得市場認(rèn)可，并不僅僅因為它進(jìn)入行業(yè)早。

“悉能進(jìn)行新藥申報花了整整十年。產(chǎn)業(yè)化落地階段，在生產(chǎn)工藝優(yōu)化、產(chǎn)品品質(zhì)提升、生產(chǎn)效能提高、節(jié)能減排環(huán)保等方面，我們的技術(shù)升級腳步從未停歇?！睗窨尚艧o錫山禾技術(shù)部經(jīng)理鄒濟高說。

以藥品純度為例。藥品純度反映質(zhì)量優(yōu)劣，直接關(guān)及安全性。國際上有通行的ICH指導(dǎo)原則，國內(nèi)則有5年修訂1次的《中國藥典》和藥品GMP認(rèn)證。

2015版《中國藥典》更新，相較2010版《中國藥典》，對硫酸依替米星的藥品純度要求有大幅提高。對濟民可信來說，技術(shù)升級是常態(tài)化工作。企業(yè)更新了檢測儀器設(shè)備，優(yōu)化了合成與分離工藝，提升了生產(chǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，從容拿出達(dá)標(biāo)成績。在新標(biāo)基礎(chǔ)之上，對含量0.10%以上的雜質(zhì)進(jìn)行分離和結(jié)構(gòu)鑒定，采用相對保留時間對所有雜質(zhì)進(jìn)行了定位，并提供標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)圖譜。據(jù)介紹，這一雜質(zhì)分離標(biāo)準(zhǔn)已完全符合歐盟相關(guān)指導(dǎo)原則，獲得了NMPA評審中心的批準(zhǔn)，成為公司獨家獲批、超過業(yè)界的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

從標(biāo)準(zhǔn)的追隨者到致力于成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的引領(lǐng)者。濟民可信無錫山禾生產(chǎn)管理部經(jīng)理沈海泉說:“精益生產(chǎn)的理念驅(qū)動著我們在做高品質(zhì)良藥的路上越走越遠(yuǎn)。企業(yè)擁有整套國際標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管控體系，每年投入大量資金引進(jìn)先進(jìn)生產(chǎn)和檢測設(shè)備，實行全過程質(zhì)量監(jiān)控，科學(xué)把關(guān)，以產(chǎn)品質(zhì)量贏得患者信賴?！?/p>

員工的智慧和創(chuàng)造力，也一直被視為企業(yè)的寶貴財富和發(fā)展源動力。悉能的工作團隊非常穩(wěn)定。比如20多年前從事放大工藝的技術(shù)人員，如今仍在悉能項目中引領(lǐng)團隊技術(shù)創(chuàng)新；第一批試生產(chǎn)的很多操作員工，車間里還能看到他們熟悉的身影。1997年，參與悉能三期臨床的劉鳳珍也依然在崗位上默默奉獻(xiàn)。當(dāng)年的她，為做好三期臨床試驗，跑遍了全國60家三甲醫(yī)院。讓中國人用到好藥，這是一代代悉能人堅守的初心使命。

2018年，《我不是藥神》點爆票房，影片中的“天價藥”直擊社會痛點，大眾對醫(yī)藥自主創(chuàng)新愈發(fā)期待。為了讓更多地普通百姓用得起好藥，提高產(chǎn)能一直是濟民可信的緊要任務(wù)之一。

提高產(chǎn)能，不能以加重環(huán)保負(fù)擔(dān)為代價?？股刈鳛獒t(yī)藥產(chǎn)業(yè)的戰(zhàn)略性品種，在生產(chǎn)過程中普遍面臨原料利用率不高，提煉純度和殘留抗菌素含量控制難等問題。環(huán)保是制藥企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的“生命線”。

濟民可信始終奉行綠色發(fā)展理念，不斷尋求新技術(shù)來突破發(fā)展中的生態(tài)悖論。相比業(yè)內(nèi)依賴的傳統(tǒng)柱分離工藝，濟民可信在原料藥生產(chǎn)階段就開始使用國內(nèi)首創(chuàng)、國際先進(jìn)的連續(xù)色譜分離系統(tǒng)，這一專利技術(shù)大幅度提高了產(chǎn)品純度，分離效率提高達(dá)60%，而三廢的排放量卻減少了50%以上。

如今，悉能的創(chuàng)新技術(shù)專利已經(jīng)積累20多項。科研創(chuàng)新，精益生產(chǎn)，時代使命、社會責(zé)任……悉能人明白，國藥當(dāng)自強，這才是走向“藥神”的內(nèi)生動力。

上下求索，讓原研藥煥發(fā)希望之光

從實驗室的一款好藥，到臨床的品牌認(rèn)知，要經(jīng)歷很長的一段路程。即使成熟的“中國創(chuàng)造”，為臨床領(lǐng)域所接受，也需要時間檢驗。再有價值的抗生素，變?yōu)榕R床醫(yī)生案頭抗感染治療方案的處方，才算是真正惠及到了患者。

這，并不容易。自80年代開始，氨基糖苷類抗生素受到冷落，目前也僅占抗生素市場總量不足2%。公眾對于氨基糖苷類抗生素的毒副作用的印象，大多還停留在以慶大霉素為代表的第二代藥物上。換句話說，對第二代氨基糖苷類抗生素毒副作用的恐懼，一定程度上蔓延到了以硫酸依替米星為代表的第三代藥物使用上。

研究顯示，從2003年11月至2005年4月，在對北京地區(qū)19家醫(yī)院2634例住院病人應(yīng)用硫酸依替米星的安全性進(jìn)行監(jiān)測后，顯示硫酸依替米星的耳毒發(fā)生率是0.15%、腎毒發(fā)生率是0.19%，遠(yuǎn)低于慶大霉素。

在感染性疾病的治療場景中，可用藥物越來越少，合理應(yīng)用低耐藥性的抗生素變得非常重要。7月，在重慶召開的“氨基糖苷類抗菌藥物合理使用——專家咨詢會”上，多位業(yè)界知名專家呼吁臨床領(lǐng)域應(yīng)更為客觀地認(rèn)知并合理使用硫酸依替米星等第三代氨基糖苷類抗生素。

2019年，距離悉能正式上市已過去整整20年。這場跨越20年的時間對話，硫酸依替米星再次成為業(yè)學(xué)兩界的關(guān)注焦點。悉能的原研藥之光穿越時空、歷久彌堅，濟世惠民的精神財富，在歷史長河中浩蕩向前，生生不息。

會議可謂恰逢其時?？股氐臑E用導(dǎo)致全球范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥形勢日益嚴(yán)峻，各國政府都在尋求出路。在我國，2012年，《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》推行。2016年，《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)》發(fā)布。2019年3月，國家衛(wèi)健委印發(fā)了《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》。通知提出，要廣泛開展抗菌藥物知識培訓(xùn)，開展科學(xué)知識普及和宣傳教育。

抗生素有巨大的現(xiàn)實需要，簡單的“限抗令”并不能單獨解決問題。這既折射了抗感染領(lǐng)域的發(fā)展困境，也成為時代賦予第三代氨基糖苷類抗生素新的使命課題。

研究表明，國內(nèi)主要病原菌對氨基糖苷類藥物耐藥率低，其中，第三代氨基糖苷類藥物的耐藥率又低于第一、第二代。2018年，復(fù)旦大學(xué)附屬華山微生物研究所發(fā)布的中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告結(jié)果顯示，第三代氨基糖苷類藥物對最廣泛的大腸桿菌耐藥率僅2.7%?！暗谌幬镉绕涫橇蛩嵋捞婷仔牵锌咕钚詮?、協(xié)同用藥療效顯著的特點。配合一天給藥一次的用法，藥物能夠在劑量較低的情況下，以較小的毒副作用達(dá)到更好的治療效果。”悉能市場負(fù)責(zé)人蒲青說。

目前，氨基糖苷類藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀是，藥物的應(yīng)用價值還未得到充分重視，使用方法也較為混亂。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師施毅認(rèn)為?！安簧籴t(yī)生考慮低于規(guī)范劑量給藥，因為擔(dān)心按照推薦劑量，出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率增大。而這一類因不了解藥物，產(chǎn)生的不規(guī)范用法不僅令療效打折，還容易加速耐藥性生成，讓感染性疾病治療陷入惡性循環(huán)?！?/p>

為破解這一怪圈，促進(jìn)提高氨基糖苷類藥物的臨床合理用藥水平，濟民可信悉能團隊本著“以學(xué)術(shù)引領(lǐng)發(fā)展”的擔(dān)當(dāng)，對標(biāo)國際化藥企發(fā)展經(jīng)驗，計劃將與更多的醫(yī)學(xué)科研機構(gòu)合作，進(jìn)一步完善補充核心醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，拓展悉能新的給藥途徑，進(jìn)一步夯實悉能低耐藥、宜聯(lián)合的循證證據(jù)基礎(chǔ)，提供更明確的指導(dǎo)臨床用藥方案，以期為氨基糖苷類的藥物規(guī)范應(yīng)用提供更多的參考經(jīng)驗。

“學(xué)術(shù)論壇、學(xué)術(shù)交流會等活動，有利于幫助醫(yī)生準(zhǔn)確了解藥品適應(yīng)性和作用機理等，有利于積極推動醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展?！敝腥A醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會顧問劉又寧教授表示。

民營企業(yè)已逐漸成為醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的重要力量?！鞍被擒疹惪咕幬锖侠硎褂谩獙＜易稍儠?，由濟民可信作為業(yè)界代表發(fā)起倡議，并參與了該類藥物應(yīng)用現(xiàn)狀研討，專家學(xué)者不僅重新審視了氨基糖苷類抗菌藥物在當(dāng)下的應(yīng)用意義，還就氨基糖苷類抗菌藥物的規(guī)范使用達(dá)成初步共識，將加強學(xué)術(shù)研究，助推該類藥物的科學(xué)合理應(yīng)用。

濟民可信以精益生產(chǎn)理念持續(xù)驅(qū)動悉能不斷發(fā)展、完善、優(yōu)化與提升，讓國產(chǎn)新藥闡揚光大。如果說20年前的悉能是“良藥中國造”，那么如今的悉能，可以說是名副其實的“好藥國人用”。濟民可信集團董事長李義海說:“用產(chǎn)品說話，用好藥說話。我們能做的就是不斷改進(jìn)和提升每一滴藥的制造、研發(fā)水平，為更多的中國家庭提供健康解決方案?！?/p>